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化學(xué)合成多肽原料藥的結(jié)構(gòu)確證方法有哪些？

    多肽分子由多種氨基酸組成，通常分子量較大，通過小分子化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)研究常用的一些方法(例如紫外光譜、紅外光譜、核磁共振波譜等)來解析多肽的結(jié)構(gòu)存在一定的困難?？刹捎眠m當(dāng)?shù)姆椒ù_證多肽藥物一級(jí)結(jié)構(gòu)(即氨基酸序列及其修飾情況)，并酌情采用其他方法確證其高級(jí)結(jié)構(gòu)。

    多肽原料藥的一級(jí)結(jié)構(gòu)確證中，應(yīng)明確各氨基酸的連接順序。

    對(duì)于具有氨基酸側(cè)鏈修飾的多肽以及存在兩個(gè)以上分子內(nèi)環(huán)(如二硫鍵、酰胺鍵等)的環(huán)肽，應(yīng)明確具體修飾位點(diǎn)、修飾物結(jié)構(gòu)以及每個(gè)內(nèi)環(huán)鍵的具體連接位點(diǎn)。氨基酸序列分析可采用多級(jí)質(zhì)譜聯(lián)用(MS-MS)、Edman降解等方法。

    多肽藥物的高級(jí)結(jié)構(gòu)一般包括二級(jí)結(jié)構(gòu)(如螺旋、折疊、轉(zhuǎn)角等)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，且與肽鏈所處的溶液環(huán)境密切相關(guān)?？上韧ㄟ^文獻(xiàn)資料等論述說明是否存在高級(jí)結(jié)構(gòu)，如存在，應(yīng)結(jié)合藥物制劑進(jìn)行綜合考察。

    對(duì)于具有一定高級(jí)結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮其生物活性或緩釋作用的多肽創(chuàng)新藥物，應(yīng)分析其高級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)體內(nèi)生物活性的影響。

    對(duì)于多肽仿制制劑，應(yīng)具有與參比制劑一致的高級(jí)結(jié)構(gòu)。具體的研究方法例如:圓二色譜(CD)、傅里葉變換紅外光譜(FTIR) 、拉曼光譜、核磁共振波譜(NMR)、晶體X-射線衍射(XRD)、分析超速離心(AUC)、場(chǎng)流分離(FFF) 、熒光光譜等。同時(shí)，可結(jié)合多肽藥物的體內(nèi)/體外生物活性研究結(jié)果，佐證其高級(jí)結(jié)構(gòu)。

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